Vent’anni di bricolage

La Pfizer descrive il Paxlovid™ (PF-07321332; ritonavir) come un “nuovo antivirale per il Covid-19”. Sarà che diffido dei comunicati stampa, ma la novità mi sembra un po’ esagerata.

Il ritonavir, un inibitore della proteasi, è un potenziatore farmacocinetico. In pratica, rallenta il degrado e l’eliminazione degli altri inibitori. Fa parte del “cocktail” (terapia Haart) contro l’Aids dal 1996.

Per curiosità ho cercato la metà nuova su PubMed. Da come l’ho capita, la storia è andata così.

La struttura iniziale del PF-07321332 era stata proposta come inibitore della proteasi – l’enzima 3CLpro – del coronavirus della Sars da ricercatori dell’università di Lubecca in un articolo uscito su Science nel 2003. Si basava su strutture “promettenti” per bloccare la replicazione di rhinovirus, identificate nelle “librerie” di composti chimici alcuni anni prima.

Non ci sono farmaci contro il raffreddore, non sono andata a vedere com’erano.

Dopo anni di aggiustamenti alla proposta, una rassegna del 2014 concludeva che i risultati di un paio di composti in vitro erano robusti:

  • Lo sviluppo clinico di versioni ottimizzate di tali composti potrebbero essere benefici per trattare e controllare il Sars-Cov, l’attuale Mers-Cov e altre future epidemie simili alla Sars.

Erano già ottimizzate – gli enzimi bersaglio erano più di uno, così come i coronavirus – all’università della California a Davis e a quella del Kansas, a scopo veterinario.

Nel 2016, un versione riusciva a salvare dei gatti dalla peritonite infettiva felina, letale in primis per i gattini. Nel 2018, l’università del Kansas ha ceduto il brevetto all’Anivive Lifesciences per sviluppare un farmaco. L’anno dopo Niels Pedersen, il responsabile della ricerca da quand’era iniziata all’UC-Davis, scriveva che era già prodotto in Cina e venduto al mercato nero.

Non so come sia stata risolta la faccenda, ma oggi esistono farmaci autorizzati anche per infezioni meno gravi. Petersen dice che sono adatte ai cani (quelli non vaccinati, immagino).

Chissà se si cercano farmaci e vaccini per i cervi a coda bianca degli Stati Uniti che fanno da “serbatoio” di Sars-Cov-2 e da incubatrici di varianti. “One world, one health” direbbe Ilaria Capua – fine della digressione veterinaria.

Dall’inizio della pandemia ci sono state decine di tentativi di aggiustare la configurazione di quegli antivirali o di uno molto simile a proteasi del Sars-Cov-2.

Un anno fa la versione Pfizer sembrava il PF-00835231, per il quale erano in corso ulteriori “investigazioni pre-cliniche”. Fino a luglio infatti uscivano articoli sulle riviste e in preprint, mentre quelle sul PF-07321332 languivano.

Poi da luglio sono cominciati a uscire paper che la simulavano in silico, e via via con la struttura esatta, e i legami con la proteasi principale del virus (Mpro). Dei trailer senza il ritonavir, insomma. Un po’ a sorpresa, su Science una settimana fa sono usciti risultati di esperimenti in vitro, sui topi e di un piccolo trial di fase 1 con una molecola in gestazione da un decennio abbinata a un classico.

In attesa dei dati per il trial di fase 2/3 interrotto dopo che 7 pazienti del gruppo di controllo erano morti e nessuno nel gruppo trattato, il Paxlovid sembra più efficace del molnupiravir della Merck.

Entrambi vanno presi entro 3-5 giorni dalla comparsa dei primi sintomi, un difetto, entrambi sono semplici da produrre, un vantaggio. L’altro vantaggio è che agiscono in modo diverso, così è più difficile che una mutazione del virus lo renda resistente a tutti e due.

Come Merck, Pfizer ha annunciato prezzi più bassi nei paesi poveri di quelli chiesti nei paesi ricchi. Siccome gran parte dello sviluppo è stato fatto con finanziamenti pubblici, mi sa di pill-washing.

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